Pyrimethamine can thiệp vào việc tái tạo axit tetrahydrofolic từ dihydrofolate bằng cách ức chế cạnh tranh enzyme dihydrofolate reductase.[15] Axit tetrahydrofolic rất cần thiết cho sự tổng hợp DNA và RNA ở nhiều loài, bao gồm cả động vật nguyên sinh.[15] Nó cũng đã được tìm thấy để làm giảm biểu hiện của SOD1, một protein quan trọng liên quan đến bệnh xơ cứng teo cơ bên.[16][17]

Các loại thuốc khác

Pyrimethamine thường được dùng với axit folinic và sulfadiazine.

• Sulfonamid (ví dụ sulfadiazine) ức chế dihydropteroate synthetase, một loại enzyme tham gia tổng hợp axit folic từ axit para-aminobenzoic. Do đó, sulfonamid hoạt động phối hợp với pyrimethamine bằng cách ngăn chặn một loại enzyme khác cần thiết cho quá trình tổng hợp axit folic.
• Axit folinic (leucovorin) là một dẫn xuất của axit folic được chuyển đổi thành tetrahydrofolate, dạng hoạt động chính của axit folic, in vivo, mà không phụ thuộc vào dihydrofolate reductase. Axit folinic làm giảm tác dụng phụ liên quan đến thiếu hụt folate ở bệnh nhân.

Cơ chế kháng thuốc

Kháng với pyrimethamine là phổ biến. Đột biến trong gen malarial cho dihydrofolate reductase có thể làm giảm hiệu quả của nó.[18] Những đột biến này làm giảm mối quan hệ ràng buộc giữa pyrimethamine và reductase dihydrofolate qua mất liên kết hydro và tương tác steric.[19]